Preguntas y respuestas: herramientas genéticas avanzadas ayudan a los investigadores a identificar un nuevo síndrome del neurodesarrollo

En un estudio reciente, un equipo de investigación dirigido por Yale describió por primera vez un raro síndrome del desarrollo neurológico que comienza a afectar a los pacientes durante la infancia y generalmente causa retrasos en el desarrollo, convulsiones graves, arritmia cardíaca e infecciones recurrentes.

Después de realizar un análisis genético en 18 individuos con síntomas similares, pero para quienes no había un diagnóstico establecido, y comparar los resultados con otros hallazgos, el equipo de investigación, dirigido por Saquib Lakhani y Lauren Jeffries de Yale, pudo discernir las raíces genéticas de lo que determinaron fue un síndrome compartido por todos los pacientes.

Según sus hallazgos, publicados en la revista Genetics in Medicine , el síndrome recientemente definido, ahora conocido como síndrome de neurodesarrollo de Jeffries-Lakhani o JELANS, surge cuando los pacientes tienen variantes en un gen llamado CRELD1, que tiene funciones conocidas en los sistemas cardíaco e inmunológico. sistemas, pero nunca antes se había caracterizado en pacientes con síntomas del desarrollo neurológico.

El descubrimiento no habría sido posible, dicen los investigadores, sin la secuenciación de ADN de próxima generación, una herramienta perfeccionada en la última década que puede secuenciar rápidamente miles de genes o incluso genomas completos.

"Los avances en la secuenciación del ADN han transformado completamente la forma en que abordamos a los pacientes", afirmó Lakhani, director clínico del Programa de Descubrimiento de Genómica Pediátrica de la Facultad de Medicina de Yale y autor principal del estudio.

Con la secuenciación de próxima generación, los investigadores pueden descubrir alteraciones en genes (también conocidos como variantes) compartidos por personas de todo el mundo con síntomas similares. Eso les permite establecer conexiones que pueden haberse pasado por alto al confiar únicamente en los síntomas.

En este caso, y en un número cada vez mayor de otros, significa que un trastorno que no se había descubierto ahora recibe nombre y definición, brindando a quienes lo padecen respuestas muy necesarias y a los investigadores una ruta más clara hacia el desarrollo de tratamientos.

Lakhani y Jeffries, científico investigador asociado y genetista médico del Programa de descubrimiento de genómica pediátrica y autor principal del estudio, se sentaron recientemente con Yale News para discutir JELANS y el proceso de identificación de un nuevo síndrome, cómo el programa está "centrado en genes". El enfoque de atención dio lugar a este descubrimiento y cómo beneficia a las familias que enfrentan estos raros trastornos.

Esta entrevista ha sido editada y condensada.

Este estudio incluyó a numerosas personas que experimentaban síntomas similares. ¿Por qué sospechaste que este grupo de síntomas podría ser en realidad un síndrome previamente desconocido?

Jeffries: Puede resultar sorprendente saber que, incluso en 2024, si bien ya se han definido más de 7.000 trastornos genéticos raros, la mayoría de nuestros 20.000 genes todavía no se comprenden bien. Entonces, si bien comparar notas clínicas entre pacientes sigue siendo fundamental para nuestro trabajo, en el Programa de descubrimiento de genómica pediátrica utilizamos un enfoque "centrado en los genes", lo que significa que en lugar de comparar síntomas, buscamos diferencias genéticas como primer paso.

En este caso particular, GeneDx, un laboratorio comercial con sede en Connecticut con el que colaboramos, había examinado genéticamente a 10 pacientes que tenían variantes heterocigotas compuestas para el gen CRELD1. Eso significa que los pacientes tenían dos variantes en este gen, una proveniente de su mamá y otra de su papá. GeneDx luego preguntó si queríamos investigar esto más a fondo. La mayoría de los pacientes de nuestra cohorte completa terminaron compartiendo exactamente el mismo cambio, lo cual fue notablemente sospechoso.

¿Qué se necesita para identificar un síndrome novedoso?

Lakhani: En general, se necesita un cierto número de pacientes y coherencia en las características de esos pacientes. Por lo general, también se necesita evidencia científica básica, que podría ser pruebas bioquímicas, de sistemas celulares o de modelos animales, que corroboren que la variación en el gen en cuestión está asociada con la afección en los pacientes que ha identificado y que causa algunos cambios. o anomalías en las pruebas científicas. Y, en última instancia, es necesario poder publicar un artículo que describa el síndrome, indicando que sus pares han aceptado la evidencia que define el síndrome.

¿Cómo pudiste determinar las características de JELANS?

Jeffries: Trabajamos con un increíble equipo de investigadores para encontrar 18 pacientes de 14 familias en EE. UU., Canadá y el Reino Unido, incluido uno a quien atendimos en nuestra UCI pediátrica aquí en Yale. Cuando no se identificaron diagnósticos establecidos para ellos, sus datos genéticos se analizaron bajo la lente de la investigación. A partir de este análisis más profundo de los datos genéticos, el gen CRELD1 surgió como el candidato a estudiar.

También revisamos sus datos clínicos para ver qué patrones podrían existir. Todos los pacientes tenían un tono muscular bajo al nacer. En la mayoría de los casos, la epilepsia se desarrolló alrededor de los cinco meses de edad y todos los pacientes sufrieron convulsiones en algún momento. Las arritmias cardíacas y las infecciones recurrentes también fueron comunes, y notamos que varios pacientes compartían rasgos faciales, como ojos de apariencia grande.

Lakhani: Luego estudiamos el gen en ranas. Primero queríamos ver qué sucedía cuando eliminamos el gen, porque eso puede darnos una pista sobre para qué es importante el gen. Cuando eliminamos completamente el gen, los embriones de rana no sobrevivieron. Pero cuando el gen fue parcialmente eliminado, descubrimos que había muchos defectos de desarrollo en estas ranas.

Curiosamente, los renacuajos supervivientes con el gen significativamente desactivado eran más susceptibles a desarrollar convulsiones. Eso nos mostró que CRELD1 es importante para el desarrollo general del embrión y que si su función es limitada, también puede aumentar la susceptibilidad a las convulsiones.

Sin embargo, a estos pacientes no les falta CRELD1, tienen variaciones: cambios de letras en el gen que resultan en cambios en la proteína CRELD1 pero no hacen que la proteína desaparezca por completo.

Cuando probamos las formas pacientes de la proteína en renacuajos, descubrimos que no funcionaban de la misma manera que la forma normal de CRELD1. En conjunto, los datos clínicos y científicos básicos proporcionan evidencia sólida de que JELANS es un nuevo síndrome causado por variantes en el gen CRELD1.

¿Se necesita investigación adicional sobre este síndrome?

Jeffries: A medida que se identifique que más pacientes tienen JELANS, creo que perfeccionaremos aún más el síndrome clínico y comenzaremos a descubrir los mecanismos moleculares subyacentes a los síntomas. Por ejemplo, tendremos una mejor idea de si el sistema inmunológico está afectado, lo que aumenta el riesgo de infección, y qué tan comunes son las arritmias cardíacas y cuál es la causa subyacente.

¿Por qué es importante describir y nombrar un síndrome más allá del simple tratamiento de los síntomas?

Lakhani: Las familias de niños con enfermedades no diagnosticadas frecuentemente pasan por odiseas de diagnóstico médico errantes (médico tras médico, prueba tras prueba) sin llegar nunca a una respuesta.

Los padres pueden pasar toda su vida preguntándose qué le pasó a su hijo, si sus otros hijos pueden contraer la enfermedad, si hicieron algo para causarla. Conocer el nombre de un síndrome y la causa genética subyacente puede ser muy poderoso al brindar una sensación de cierre y alivio a las familias.

Jeffries: Es una validación. Es clarificador. Con un nombre de síndrome, las familias pueden encontrar una comunidad y seguir adelante. Especialmente en el caso de trastornos raros, en los grupos de apoyo para el síndrome las familias pueden compartir sus historias, discutir qué tratamientos han funcionado y cuáles no, y simplemente hablar con otros padres que entienden.

Lakhani: Y en algunos países puede resultar difícil conseguir recursos sin un diagnóstico específico. Con un diagnóstico, las familias pueden calificar para servicios de apoyo, por lo que puede tener implicaciones prácticas incluso más allá del conocimiento.

En este caso, ¿cómo influirá el descubrimiento en el tratamiento?

Jeffries: Comprender este síndrome a nivel molecular es esencial para el objetivo final de encontrar un tratamiento dirigido y específico para este trastorno y que sea significativo para ayudar a los pacientes a prosperar.

¿Es este un enfoque que otros pueden utilizar?

Lakhani: Todos los que atienden a pacientes deberían pensar en esto. Durante muchos años, como médicos mirábamos a ciertos pacientes y decíamos: "Tienen algo subyacente". Pero nunca pudimos señalarlo porque no teníamos una forma sólida de realizar pruebas amplias para detectar condiciones genéticas; Tuvimos que hacer lo mejor que pudimos.

Pero ahora tenemos una herramienta que nos permite ver si existe una explicación genética para la condición de un niño. Ya no tenemos que simplemente hacer lo mejor que podamos con información limitada. De hecho, podemos intentar encontrar respuestas. Es algo que ha tenido un impacto increíble y es algo que regularmente animamos a otros a seguir.

Jeffries: Y si bien el descubrimiento de JELANS se produjo a través de un esfuerzo de investigación, queremos dejar claro que la secuenciación de ADN no sirve solo para descubrir nuevos síndromes. Un médico puede solicitar pruebas genéticas y están disponibles para pacientes con todo tipo de diagnósticos descriptivos, como autismo, discapacidad intelectual, epilepsia y parálisis cerebral, donde los síntomas determinan el diagnóstico.

Los genes de un paciente pueden revelar un diagnóstico más específico que el que cualquier constelación de síntomas puede definir; comprender la causa molecular puede, en última instancia, brindar a los pacientes respuestas más claras y, con suerte, tratamientos más específicos.